Gelio lydymo ir maišymo sistema yra pagrindinis kietų tuščiavidurių kapsulių gamybos vienetas, atliekantis svarbiausią užduotį ištirpinti ir homogenizuoti žaliavas -įskaitant želatiną (gyvūninę-), HPMC (hidroksipropilmetilceliuliozę, augalinės-pagrindą), pullulaną (mikrobinius-plastikinius priedus) ir glicerolius panašius priedus. sorbitolis) ir konservantai -į stabilų gelio tirpalą be burbuliukų. Šio gelio homogeniškumas, grynumas ir klampumas tiesiogiai lemia mechaninį stiprumą, paviršiaus lygumą, sienelės storio vienodumą ir bendrą vėlesnių kapsulių apvalkalų kokybę. Žemiau pateikiamas išsamus bendrų problemų, jų pasireiškimų, pagrindinių priežasčių ir galimo pakopinio poveikio šioje sistemoje suskirstymas.
1. Nepilnas gelio ištirpimas
Pasireiškimas
Neištirpusios žaliavos dalelės -paprastai smulkūs želatinos, HPMC arba pullulano miltelių likučiai- lieka suspenduoti arba nusėsti gelio tirpale. Vizualiai apžiūrint šias netirpias daleles galima pastebėti kaip mažas baltas arba permatomas dėmeles, taip pat jas galima aptikti naudojant internetinius dalelių dydžio analizatorius. Panardinimo metu šios dalelės prilimpa prie pelėsių kaiščių, todėl susidaro daug defektų suformuotuose kapsulės apvalkaluose: netolygus sienelės storis (storesnis dalelių tvirtinimo vietoje), paviršiaus šiurkštumas, įdubimai ar net skylutės{4}}kaip tarpai, jei dalelės nukrenta džiovinant. HPMC-pagrindo geliai dėl nepilno ištirpimo taip pat gali lemti nenuoseklų tirpalo klampumą, todėl gelio plėvelė per anksti atsiplėšia nuo pelėsių kaiščių. Sunkiais atvejais neištirpusios dalelės gali užkimšti gelio tiekimo vamzdynus arba nedidelius panardinimo mašinos liejimo kaiščių masyvo tarpus ir sutrikdyti nuolatinę gamybą.
Priežastys
Nepakankama šildymo temperatūra arba netolygus temperatūros pasiskirstymas: Želatinai reikia 55–65 laipsnių kaitinimo temperatūros, kad ji visiškai ištirptų, o HPMC reikia 70–80 laipsnių, kad suardytų molekulines grandines ir tolygiai pasiskirstytų. Jei maišymo bako temperatūra yra žemesnė už šį diapazoną arba jei šildymo apvalkale yra vietinių karštų taškų arba šaltų zonų (dėl nuosėdų susidarymo arba sugedusių temperatūros jutiklių), žaliavos visiškai neištirps. Pavyzdžiui, želatina ant šaltos rezervuaro sienelės gali sudaryti gelio sluoksnį, neleidžiantį tolesniam vidinių miltelių tirpimui.
Netinkamos maišymo sąlygos: Mažas maišymo greitis (dauguma sistemų mažesnis nei 60 aps./min.) nesukuria pakankamai šlyties jėgos, kad suskaidytų aglomeruotos žaliavos daleles. Trumpas maišymo laikas-ypač HPMC, kai po hidratacijos reikia nuolat maišyti 30–45 minutes,{5}}dalelės lieka nepakankamai veikiamos įkaitintos vandeninės fazės. Be to, dėl netinkamos maišymo mentelių konstrukcijos (pvz., mentelės, o ne didelės -šlyties sparnuotės) gali prastai maišytis iš viršaus{10}}apačioje į-apačioje, todėl žaliavos gali kauptis bako apačioje nesiliečiant su šildomu tirpalu.
Netinkamas žaliavos-ir-vandens santykis: Per didelis žaliavos kiekis, palyginti su vandeniu, sukelia aukštą pradinį klampumą, kuris stabdo dalelių sklaidą ir tirpimą. Ir atvirkščiai, dėl vandens trūkumo žaliavos gali susikaupti į kietus gabalėlius, kuriuos sunku suskaidyti net ir ilgai maišant. Optimalus želatinos kietųjų - ir -skysčių santykis paprastai yra 1:2,5–1:3,5; nukrypimai nuo šio diapazono žymiai padidina nepilno ištirpimo riziką.
Žaliavų kokybės problemos: Žaliavos, kuriose yra daug drėgmės (viršija 12 % želatinos, 8 % HPMC), yra linkusios aglomeruotis sandėliavimo metu, todėl tirpimas sunkiau. Nešvarios žaliavos, kuriose yra inertinių užpildų arba suskaidytų komponentų, taip pat gali būti atsparios tirpimui, nes suardytos molekulinės grandinės praranda gebėjimą hidratuotis ir išsisklaidyti.
2. Per didelis burbulų susidarymas
Pasireiškimas
Daugybė oro burbuliukų{0}}nuo mikroburbuliukų (mažiau nei 100 μm) iki makroburbuliukų (1–5 mm)- yra įstrigę gelio tirpale. Mikroburbuliukai dažnai nematomi plika akimi, bet kaupiasi maišymo bako viršuje, o makroburbuliukai plūduriuoja į paviršių ir sprogsta, palikdami putojantį sluoksnį. Panardinimo ir džiovinimo proceso metu šie burbuliukai sukelia esminius kapsulių korpusų defektus: dėl mikroburbuliukų kapsulės sienelėje susidaro mažytės skylutės arba tuštumos, todėl sumažėja mechaninis stiprumas ir padidėja lūžimo rizika pilant ar transportuojant; makroburbuliukai sukuria įgaubtas dėmes arba netaisyklingus įdubimus ant kapsulės paviršiaus, o tai turi įtakos išvaizdai ir matmenų tikslumui. Kapsulėse, naudojamose farmacijoje, skylutės taip pat gali pažeisti apvalkalo barjerines savybes, todėl gali sugerti drėgmę arba suirti veiklioji medžiaga.
Priežastys
Per didelis maišymo greitis ir turbulentinis srautas: Maišymo greitis viršija 150 aps./min., sukuria intensyvią skysčio turbulenciją, kuri sulaiko orą iš atmosferos į gelio tirpalą. Didelės -šlyties sparnuotės, nors ir veiksmingos tirpinant, gali sustiprinti burbuliukų susidarymą, jei jie naudojami dideliu greičiu, nes suskaido dideles oro kišenes į daugybę mikroburbulų, kuriuos sunku pašalinti.
Per greitas arba netinkamas žaliavos padavimas: Pilant miltelių pavidalo žaliavas į maišymo baką, greitai susidaro dulkių debesis, kuris susimaišo su oru ir įstringa tirpale. Tiekiant žaliavas, kol vanduo pasiekia tikslinę temperatūrą (pvz., į šaltą vandenį įdedant HPMC), milteliai sudaro paviršiaus plėvelę, sulaiko orą po ja, kai jie hidratuojasi.
Nepakankamas vakuuminis degazavimas: Daugumoje šiuolaikinių gelio maišymo sistemų yra įrengti vakuuminiai degazavimo įrenginiai, skirti pašalinti užsikimšusią orą. Jei vakuumo lygis yra nepakankamas (daugiau nei -0,08 MPa), degazavimo laikas yra per trumpas (mažiau nei 20 minučių) arba vakuuminis siurblys yra sugedęs, burbuliukai negali būti veiksmingai atskirti nuo gelio. Be to, maišymo bako vakuuminio sandariklio nesandarumas leidžia orui vėl patekti į tirpalą degazuojant.
Paviršiaus įtempimo efektai: Pridėjus plastifikatorių arba paviršinio aktyvumo medžiagų (jei jos naudojamos), gali sumažėti gelio tirpalo paviršiaus įtempimas, todėl oras gali lengviau užsikimšti, o burbuliukai sunkiau susijungti ir pakilti į paviršių. Didelis gelio klampumas (dėl per didelės žaliavos dozės arba žemos temperatūros) taip pat sulėtina burbuliukų kilimą, pailgindamas jų buvimo tirpale laiką.
3. Gelio tirpalo užteršimas
Pasireiškimas
Gelio tirpale aptinkamos pašalinės priemaišos, įskaitant metalo daleles (nuo susidėvėjusios įrangos), pluošto likučius (iš valymo šluosčių ar pakavimo medžiagų), mikrobinius teršalus (bakterijas, pelėsius) arba chemines priemaišas (valymo priemonių likučius). Metalo dalelės -paprastai geležies, nerūdijančio plieno ar vario fragmentai- yra matomi kaip blizgios dėmės, todėl kapsulės priemaišų rodikliai gali viršyti farmakopėjos standartus (pvz., sunkiųjų metalų kiekis viršija 10 ppm). Pluošto likučiai atrodo kaip plonos siūliškos dalelės, kurios prilimpa prie kapsulės paviršiaus ir turi įtakos išvaizdai ir grynumo bandymams. Mikrobinis užterštumas, nors ir nematomas, lemia, kad mikrobų skaičius viršija ribas (pvz., bendras aerobinių mikrobų skaičius viršija 100 KSV/g) ir gali sukelti kapsulės gedimą. Cheminiai teršalai gali reaguoti su žaliavomis, pakeisdami gelio savybes ir sumažindami kapsulės stabilumą.
Priežastis
Blogas sandarinimas ir įrangos susidėvėjimas: Maišymo bako padavimo angoje, išleidimo vožtuve ir maišymo veleno sandariklyje gali būti tarpų, į kuriuos gali patekti išoriniai teršalai (dulkės, pluoštai). Dėl susidėvėjusių maišymo mentelių, veleno įvorių ar rezervuaro įdėklų (dėl ilgalaikio-naudojimo arba netinkamos priežiūros) į gelį patenka metalo dalelių arba plastiko nuolaužų. Pavyzdžiui, nerūdijančio plieno peiliukai su korozijos ar erozijos pažeidimais išskiria geležies daleles, o guminiai tarpikliai degraduoja ir išsklaido elastingus pluoštus.
Netinkamas valymas ir dezinfekcija: Ankstesnių partijų likučiai (žaliavos dalelės, gelio nuosėdos) kaupiasi negyvuose bako kampuose (pvz., tarp maišymo veleno ir bako dugno) ir užteršia naują partiją. Netinkamos valymo procedūros-, pvz., ne-maistinės- šluostės, nepakankamas skalavimas panaudojus šarminius arba rūgštinius valiklius arba neužbaigta dezinfekcija (pvz., netinkama temperatūra ar terminis dezinfekcijos laikas) -palieka cheminius ar mikrobinius teršalus.
Nefiltruotas arba užterštas proceso vanduo: Gelio ruošimui naudojamas vanduo yra dažnas taršos šaltinis. Jei vandens filtravimo sistema (pvz., aktyvuotos anglies filtrai, ultrafiltravimo membranos) yra užsikimšusi, pažeista arba reguliariai nekeičiama, ji nepašalina iš vandens skendinčių dalelių, mikroorganizmų ar sunkiųjų metalų. Sustingęs vanduo vamzdyne taip pat skatina mikrobų augimą, kuris maišymo metu patenka į gelį.
Žaliavų ir aplinkos užterštumas: Žaliavose gali būti nešvarumų, jei jų pakuotė yra pažeista arba jei jos laikomos dulkėtoje, drėgnoje aplinkoje. Gamybos aplinka-, pvz., nefiltruotas oras, nepakankamai išvalytos grindys arba netinkamas operatorių elgesys (pvz., naudojant nesterilizuotus įrankius)- taip pat gali patekti teršalų į atvirą maišymo sistemą tiekimo ar mėginių ėmimo metu.